Pada bulan Jun 1991, Mladic dilantik sebagai Naib Commander Kor Pristina di Kosovo ketika ketegangan antara majoriti orang Serbia Kosovo Albania. Tahun itu, Mladic diberi dilantik sebagai komando Kor 9 dari Tentera Rakyat Yugoslavia (JNA) dan memimpin pasukan melawan pasukan Croatia di Knin.Pada 4 Oktober 1991, dia dilantik menjadi Major Jeneral. Pasukan JNA di bawahnya menyertai dalam Perang Croatia , terutama Operasi Coastline 91 dalam usaha untuk memisahkan Dalmatia dari Croatia.Antara lain, Mladic membantu tentera Milan Martić menuju ke desa Kijevo .

Pada 24 April 1992, Mladic menjadi Leftenan Kolonel Jeneral . Pada 2 Mei 1992, sebulan selepas diumumkan kemerdekaan Republik Bosnia, Mladic dan jendralnya mengepung bandar Sarajevo. Pasukan tentera mereka menutup semua lalu lintas masuk dan keluar dari bandar, serta bekalan air dan elektrik. Maka bermulalah empat tahun Pengepungan Sarajevo , pengepungan terpanjang dalam sejarah perang moden. Bandar ini dibom dan tembakan rawak dari penembak tepat .

Pada tarikh 9 Mei 1992, dia menjadi Ketua Staf / Timbalan Panglima Tentera Kedua Markas JNA di Sarajevo .

Pada 12 Mei 1992, Parlimen Serbia Bosnia membentuk Tentera Republika Srpska sebagai respon menentang kemerdekaan Bosnia . Pada masa yang sama, Mladic dilantik Kommander Staf Utama. Pada 24 Jun 1994, dia dinaikkan pangkat Kolonel Jeneral bagi mengetuai 80.000 tentera di sana.

Pada bulan Julai 1995, tentera Mladic menyerbu Srebrenica dan Žepa Lebih 40.000 Bosnia melarikan diri atau diusir.Seramai 8.300 dibunuh atas perintah Mladic. Pada November 1995, Hakim Fuad Riad mendakwa Mladic atas tuduhan membunuh di Srebrenica di mahkamah perang di Den Haag, beliau menyatakan bahawa kejadian tersebut sebagai "Adegan dari neraka, dalam sejarah manusia ".

Pada 4 Ogos 1995, tentera Croatia menyerang Krajina yang dikuasai Serbia di Croatia. Radovan Karadzic mengumumkan ia mengugurkan Mladic dari pos komander. Karadzic menyalahkan Mladic atas kehilangan dua bandar utama Serbia di Bosnia barat yang baru saja jatuh kepada Croatia. Mladic diturunkan sebagai " penasihat " sahaja.

Pada 8 November 1996, Presiden Republik Serbia Bosnia, Biljana Plavšić mengumumkan bahawa Mladic dipecat dari jawatannya. Dia terus menerima pencen hingga November 2005.